导读：糖尿病和脂肪肝的真正“幕后黑手”究竟是谁？最新研究揭示，肝脏内的RNA去甲基化酶ALKBH5扮演着调控血糖和血脂的“关键角色”。它通过两条独立的信号通路，像“双保险”一样保持代谢的平衡。这项重磅研究登上了《Science》期刊，为代谢疾病的治疗提供了全新的视角。

文章索引：
标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling
发表期刊：Science
发表时间：2025年2月
作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队
影响因子（IF）：448
DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现：
通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分析，ALKBH5被确认作为代谢相关的RNA结合蛋白（RBP）。在肥胖的状态下，肝脏内ALKBH5的表达显著上调，并在蛋白激酶A（PKA）的作用下发生Ser362位点的磷酸化，从而促使其从细胞核转移至细胞质。当ALKBH5被敲除时，实验小鼠的血糖水平急剧上升，并伴随脂肪肝的出现，形成明显的代谢紊乱模型。

关键机制：ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰）来影响代谢基因的表达。
通路一：抑制“血糖加速器”GCGR。GCGR是胰高血糖素受体，激活后会促进糖的生成。通过特异性敲除Alkbh5（HKO）或引入S362A突变的小鼠，发现血糖水平显著降低，这些小鼠能够抑制胰高血糖素受体（GCGR）信号，从而抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。
通路二：阻断“脂肪合成开关”mTORC1。mTORC1是脂质合成的核心信号，过度激活会导致肝脏变成“储油罐”。ALKBH5可直接结合于Egfr基因中内含子的增强子，通过Gln145-Gly152和Cys231-Glu242两个关键结构域增强其转录，从而激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，促进脂质合成。

ALKBH5敲除会通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，减轻HFD诱导的代谢性脂肪肝病（MAFLD）和高脂血症。
双管齐下的独立性：在Alkbh5-HKO小鼠的肝脏中恢复GCGR表达可以改善血糖，但不影响脂代谢的表型；而恢复EGFR表达则会逆转EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号抑制，导致肝脏内甘油三酯（TAG）、血清TAG、总胆固醇（TC）及ALT活性升高，但不会影响糖代谢。

研究意义：
✅ 理论突破：首次发现RNA表观修饰（m6A）可以通过独立的信号通路调控糖脂代谢，更新了传统的认知。
✅ 临床潜力：ALKBH5可能成为糖尿病和脂肪肝的新治疗靶点，未来可能开发出“一箭双雕”的药物。
✅ 治疗策略：可以针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）单独用药，以减少全身副作用。

未来展望：
- ALKBH5在人体肝脏中的重要性是否同样显著？
- 能否开发ALKBH5激活剂，以逆转代谢紊乱？
- ALKBH5在肠道及脂肪组织中是否也存在“隐藏技能”？

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