导读:糖尿病和脂肪肝的真正“幕后黑手”究竟是谁?最新研究揭示,肝脏内的RNA去甲基化酶ALKBH5扮演着调控血糖和血脂的“关键角色”。它通过两条独立的信号通路,像“双保险”一样保持代谢的平衡。这项重磅研究登上了《Science》期刊,为代谢疾病的治疗提供了全新的视角。
文章索引:
标题:Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling
发表期刊:Science
发表时间:2025年2月
作者团队:哈尔滨工业大学陈政研究员团队
影响因子(IF):448
DOI:10.1126/science.adp4120
核心发现:
通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分析,ALKBH5被确认作为代谢相关的RNA结合蛋白(RBP)。在肥胖的状态下,肝脏内ALKBH5的表达显著上调,并在蛋白激酶A(PKA)的作用下发生Ser362位点的磷酸化,从而促使其从细胞核转移至细胞质。当ALKBH5被敲除时,实验小鼠的血糖水平急剧上升,并伴随脂肪肝的出现,形成明显的代谢紊乱模型。
关键机制:ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”(m6A修饰)来影响代谢基因的表达。
通路一:抑制“血糖加速器”GCGR。GCGR是胰高血糖素受体,激活后会促进糖的生成。通过特异性敲除Alkbh5(HKO)或引入S362A突变的小鼠,发现血糖水平显著降低,这些小鼠能够抑制胰高血糖素受体(GCGR)信号,从而抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。
通路二:阻断“脂肪合成开关”mTORC1。mTORC1是脂质合成的核心信号,过度激活会导致肝脏变成“储油罐”。ALKBH5可直接结合于Egfr基因中内含子的增强子,通过Gln145-Gly152和Cys231-Glu242两个关键结构域增强其转录,从而激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号,促进脂质合成。
ALKBH5敲除会通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)-PI3K-AKT-mTORC1信号通路,减轻HFD诱导的代谢性脂肪肝病(MAFLD)和高脂血症。
双管齐下的独立性:在Alkbh5-HKO小鼠的肝脏中恢复GCGR表达可以改善血糖,但不影响脂代谢的表型;而恢复EGFR表达则会逆转EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号抑制,导致肝脏内甘油三酯(TAG)、血清TAG、总胆固醇(TC)及ALT活性升高,但不会影响糖代谢。
研究意义:
✅ 理论突破:首次发现RNA表观修饰(m6A)可以通过独立的信号通路调控糖脂代谢,更新了传统的认知。
✅ 临床潜力:ALKBH5可能成为糖尿病和脂肪肝的新治疗靶点,未来可能开发出“一箭双雕”的药物。
✅ 治疗策略:可以针对GCGR(降糖)或mTORC1(减脂)单独用药,以减少全身副作用。
未来展望:
- ALKBH5在人体肝脏中的重要性是否同样显著?
- 能否开发ALKBH5激活剂,以逆转代谢紊乱?
- ALKBH5在肠道及脂肪组织中是否也存在“隐藏技能”?
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